Dr. Bădulici Sonia

Dr. Bădulici Sonia
Spitalul Clinic “Colentina”, Bucureşti

Factori genetici în alergia la tiomersal: studii de caz
Autori: Coralia Bleotu, Lilia Matei, Sonia C. Bădulici, Mirela Radu, Annie Bonnevalle, Marinela Chirilă

Introducere: Predispoziția genetică la dermatita alergică de contact este încă doar partial cunoscută, în pofida a numeroase studii realizate de-a lungul a zeci de ani de cercetare. Polimorfismele și mutațiile afectând glutation-S-transferazele (GST) P1, T1 și M1, precum şi N-acetiltransferazele (NAT) 1 și 2 ar putea fi asociate cu un risc crescut de alergie la tiomersal. În acest context, scopul studiului a fost evaluarea frecvenței sensibilizării la tiomersal în populația din România, evaluarea preliminară a rolului factorilor genetici în declanșarea acestei sensibilizări, precum și identificarea medicamentelor disponibile în România care conțin tiomersalul ca excipient.
Material și metode: Studiul de față s-a realizat pe 160 de pacienți care s-au prezentat la Spitalul Clinic Colentina cu suspiciune de reacții alergice de contact. Pacientii au fost testați cu Bateria Standard Europeană și adaosurile acesteia, ce includ tiomersalul. Au fost analizate polimorfismele genelor GST (GST-P1, T1 și M1) si NAT1/2 utilizând allelic PCR și respectiv secvențierea Sanger. Pentru a stabili raportul de segregare, identificarea variantelor alelice implicate în producerea susceptibilității la tiomersal s-a realizat pe probe copil-părinte (trei paciente cu reacții pozitive la tiomersal împreună cu unul dintre părinți).
De asemenea, compoziția tuturor produselor medicamentoase înregistrate în România a fost trecută în revistă.
Rezultate: Dintre cei 160 pacienti testați în patch au prezentat reacții pozitive la tiomersal 16 pacienți adulți (11 atopici, 5 non-atopici). Au fost observate de asemenea sensibilizări concomitente, in special la metale. Acestea au fost mai numeroase la pacienții atopici comparativ cu cei non-atopici.
Referitor la variantele genetice ale GST, la două familii nu au fost constatate modificări în activitatea enzimatică a GST-M1 și GST-T1. În schimb, la o familie (mamă-fiică), a fost identificată deleția homozigotă a genei pentru glutation-S transferaza M1 (GST-M1*0/*0) asociată cu pierderea activităţii enzimatice corespunzătoare. În aceeași familie, deși polimorfismul GST-P1 p.Ile105Val (heterozigot) a fost identificat la mamă, fiica a prezentat un genotip GST-P1 p.Val105Val (homozigot). În familia reprezentată de cuplul tată-fiică, atât la tată (care are vitiligo) cât și la fiică (care are dermatită alergică de contact prin sensibilizare la tiomersal și amestecul de parfumuri I) a fost prezentă varianta heterozigotă a polimorfismului GST-P1 Ile105Val. Modificări în activitatea enzimatică a glutation-S-transferazei descrise în literatură în cazul pacienților cu vitiligo ca o predispoziție genetică pentru această afecțiune, ar putea fi luată în discuție pentru sensibilizarea de contact la tiomersal în acest caz familial. Genotipul NAT1 identificat în toate cazurile a fost genotipul wild type NAT1*4. În cazul NAT2 au fost identificate urmatoarele polimorfisme: NAT2*5 homozigot (341T>C; 481C>T), NAT2*5 – heterozigot (NAT2*5U) (282C>T; 341T>C; 481C>T; 590G>A), și respectiv NAT2*6 homozigot / heterozigot (282C>T; 590G>A).
Dintre medicamentele disponibile în Romania, cinci conțin tiomersal, patru dintre acestea fiind medicamente oftalmologice. Sfatul pentru pacienți a fost contraindicația administrării medicamentelor care au tiomersalul printre excipienți, precum și evitarea antiinflamatoarelor din clasa „OXICAMI” din cauza posibilelor reacții de hipersensibilitate încrucișată cu tiomersalul.
Concluzie: Frecvența reacțiilor pozitive la tiomersal la pacienții noștri (10%) ar justifica introducerea sa în bateria standard adițională. Sunt necesare studii suplimentare care să includă un număr mai mare de pacienti, pentru a clarifica importanța polimorfismelor genetice în alergia de contact la tiomersal.

Genetic factors in thiomersal allergy: case studies
Authors: Coralia Bleotu, Lilia Matei, Sonia C. Bădulici, Mirela Radu, Annie Bonnevalle, Marinela Chirilă

Introduction: The genetic predisposition to allergic contact dermatitis is only partially known, despite numerous studies conducted over decades of research. Polymorphisms and mutations affecting glutathione-S-transferases (GST) P1, T1 and M1, as well as N-acetyltransferases (NAT) 1 and 2 could be associated with an increased risk of thiomersal allergy. In this context, the aims of the study were to evaluate the frequency of thiomersal sensitization in the Romanian population, to preliminary assess the role of genetic factors in triggering this sensitization, and to identify the medicinal products available in Romania that contain thiomersal as an excipient.
Material and methods: The present study included 160 patients who presented to the Colentina Clinical Hospital due to suspected allergic contact reactions. Patients were tested with the European Standard Battery and its additives (that include thiomersal). GST (GST-P1, T1 and M1) and NAT1 / 2 gene polymorphisms were analyzed using allelic PCR and Sanger sequencing, respectively. To establish the segregation ratio, the identification of allelic variants involved in the production of thiomersal susceptibility was performed using child-parent samples (three patients with positive reactions to thiomersal together with one of the parents).
In addition, the composition of all medicinal products registered in Romania was reviewed.
Results: Out of the 160 patients tested with patch testing, 16 adult patients (11 atopic, 5 non-atopic) showed positive reactions to thiomersal. Concomitant sensitizations were also observed, especially to metals. These were more numerous in atopic patients as compared to non-atopic ones.
Regarding the genetic variants of GST, no changes in the enzymatic activity of GST-M1 and GST-T1 were found in two families. In contrast, in an another family (mother-daughter), homozygous deletion of the glutathione-S transferase M1 gene (GST-M1 * 0 / * 0) associated with loss of corresponding enzymatic activity was identified. In the same family, although the GST-P1 p.Ile105Val (heterozygous) polymorphism was identified in the mother, the daughter presented a GST-P1 p.Val105Val (homozygous) genotype. In a family represented by the father-daughter couple, both in the father (that has vitiligo) and in the daughter (that has allergic contact dermatitis by sensitization to thiomersal and fragrance mix I) the heterozygous variant of the GST-P1 Ile105Val polymorphism was present. Changes in the enzymatic activity of glutathione-S-transferase that is described in the literature in patients with vitiligo as a genetic predisposition to this condition could be considered as a possible explanation for contact sensitization to thiomersal in this familial case. The NAT1 genotype identified in all cases was the wild type NAT1 * 4 genotype. In the case of NAT2 the following polymorphisms were identified: NAT2 * 5 homozygous (341T> C; 481C> T), NAT2 * 5 – heterozygous (NAT2 * 5U) (282C> T; 341T> C; 481C> T; 590G> A) , and NAT2 * 6 homozygous / heterozygous (282C> T; 590G> A), respectively.
Of the medicinal products available in Romania, five contain thiomersal, four of which are ophthalmic drugs. The advice for patients was the contraindication of the administration of drugs containing thiomersal among excipients, as well as the avoidance of anti-inflammatory drugs from “OXICAM” class due to the possible cross-hypersensitivity reactions with thiomersal.
Conclusion: The frequency of positive thiomersal reactions in our patients (10%) would justify its introduction into the Additional Baseline Series. Additional studies including a higher number of patients are needed to clarify the importance of genetic polymorphisms in thiomersal contact allergy.

Scurt CV

Experiență profesională:
Medic Primar Medicina muncii și Medic specialist Dermato-venerologie la Spitalul Clinic “Colentina”, Doctor în Științe Medicale

Certificate:
2004 – 2018 Cursuri anuale de actualizare în dermato-alergologie, organizate de Grupul de Studii și de Cercetări în Dermato-alergologie (GERDA)
Iunie 2009 Certificat de Traducător (română-franceză, franceză-română, domeniul Medicină-Farmacie)
Noiembrie 2008, Atestation de réussite, Examenul pentru DELF (Diplôme d’Études de Langue Française), Nivelul B1 al Cadrului European comun de referință pentru limbi
Aprilie-Septembrie 2002 Stagiu de Dermatologie profesională și de Dermato-alergologie în Clinica de Dermatologie a Spitalului “Claude Huriez” , C.H.R.U. de Lille, FRANCE
1975-1981 Facultatea de Medicină Generală, Craiova

Apartenență la societăți științifice:
Membru al ESCD (European Society of Contact Dermatitis) din anul 2014
Membru al Rețelei de Vigilență în Dermato-Alergologie (REȚEAUA REVIDAL-GERDA) din anul 2015