Prof. Dr. Lucian Miron

Prof. Dr. Lucian Miron
Institutul Regional de Oncologie Iaşi
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Grigore T. Popa” Iaşi

Terapiile sistemice actuale în melanomul malign cutanat
Autor: Lucian Miron

Prognosticul pacienților cu melanom cutanat metastatic este în general nefavorabil. Până de curând, melanomul malign metastatic a fost considerata istoric o boala dificila de tratat, cu o rata de supraviţtuire de 10 ani mai redusă de 10%. Chimiotrapia citotoxică cu dacarbazina a fost considerta timp de peste de trei decenii tratamentul standard al formelor de melanommalign metastatic.
Recent, noile clase de medicamente (de exemplu, inhibitorii de checkpoint și terapii moleculare ţintite au ameliorat semnificativ prognosticul pacienţilor cu melanom maligni. Recunoașterea BRAF ca o oncogenă-driver tumorală importantă în melanom a condus la dezvoltarea de terapii ţintite precum dabrafenib şi vemurafenib cu o îmbunătățire semnificativă a ratei de răspuns, durata controlului bolii și supraviețuirea globală pentru pacienții cu melanom metastatic pozitiv cu mutație BRAF. Terapiile moleculare ţintite anti BRAF (dabrafenib, vemurafenib) şi anti MEK (trametinib) sunt eficace şi trebuie utilizate numai la pacienţii cu mutaţia BRAF V600. Asocierea dintre inhibitorii BRAF şi MEK determină ameliorarea rezultate mai bune faţă de monoterapia cu inhibitori BRAF.
În același timp, imunoterapia a evoluat, conducând la dezvoltarea inhibitorilor „checkpoint”. Primul inhibitor imun checkpoint aprobat în 2011 a fost ipilimumab, un anticorp IgG1 monoclonal complet umanizat, care inhibă CTLA-4. PD-1, proteina de moarte celulară programată 1, este un regulator negativ al activității celulelor T și este exprimată prin celule T cu expunere excesivă la antigene. Ligandul său, PD-L1, este exprimat frecvent în celulele canceroase și în limfocitele infiltratoare ale tumorii (TIL). Alt ligand, PD-L2, este exprimat în principal pe celule care prezintă antigen (APC). Alţi inhibitori, anticorpi anti-PD-1 – nivolumab și pembrolizumab. Au fost testate multiple vacinuri antitumorale pentru tratarea melanomului avansat. Vaccinurile vizează obținerea răspunsului imun la antigene exprimate de celulele tumorale de melanom, cum ar fi antigenele asociate tumorii (TAA) sau antigenii derivați din mutații (neoantigeni). Administrarea de ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, combinația dintre ipilimumab și nivolumab este considerată actual un standard terapeutic de tratament în linia I-a indiferent de status–ul BRAF.
Utilizarea inhibitorilor checkpoint determină răspunsuri durabile la mulți pacienți cu melanom metastatic, iar tratamentele actuale pot îmbunătăți supraviețuirea pentru mulți pacienți cu melanom metastatic.  

Sistemic treatments in advanced malignant melanoma
Author: Lucian Miron

The prognosis of patients with metastatic cutaneous melanoma, is generally poor. Until recently, metastatic melanoma had historically been a challenging disease to treat, with a 10-year survival rate of less than 10%. Dacarbazine was the benchmark systemic therapy for this disease for more than 3 decades. after its initial approval in 1975.
Recently, new classes of drugs (e.g. immune checkpoint inhibitors and small-molecule targeted drugs) have significantly improved patient prognosis, which has drastically changed the landscape of melanoma therapeutic management. The recognition of BRAF as an important tumour oncogene in melanoma has led to the development of new targeted therapies.
BRAF and MEK targeted therapy are effective and shoul be use only for patients with BRAF V600 mutated melanoma. Combination BRAF (vemurafenib, dabrafenib) and MEK (trametinib) inhibition results in improved outcomes compared to single-agent BRAF inhibition. All patients with advanced cutaneous melanoma should have their tumor evaluated for the presence of an activating BRAF mutation.
The importance of the immune system in cancer, leading to the development of checkpoint inhibitors. The development of checkpoint inhibitors as a tolerable and effective therapy for metastatic melanoma, which has demonstrated improved response rates, duration of control and overall survival for patients of patients with metastatic melanoma as these therapies are being trialled in other malignancies.
The first checkpoint inhibitors approved by the FDA in 2011 was ipilimumab, a fully human, monoclonal IgG1 antibody that inhibits CTLA-4. Approval of the two anti-PD-1 antibodies—nivolumab and pembrolizumab—followed. PD-1, programmed cell death protein 1, is a negative regulator of T cell activity and is expressed by T cells with excessive exposure to antigens. The other ligand, PD-L2, is expressed mainly by antigen-presenting cells (APCs). Both ligands are members of B7 protein family.
Multiple intratumoral and vaccine approaches have been tested for treating advanced melanoma. The vaccines aim to elicit immune response against antigens expressed by melanoma tumor cells, such as tumor-associated antigens (TAAs) or mutation-derived antigens (neoantigens). Administration of ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, the combination of ipilimumab and nivolumab, and talimogene laherparepvec (T-VEC; for patients with accessible lesions).
Immune checkpoint blockade can achieve durable responses in many patients with metastatic melanoma, and current treatments can improve survival for many metastatic melanoma patients as well as provide hope for a cure for some of them. While meaningful progress is being made, much more work still needs to be accomplished for patients with metastatic melanoma.

Scurt CV

Absolvent al Facultăţii de Medicină şi Farmacie ”Grigore T. Popa” Iaşi, este medic primar de Oncologie Medicală, şeful Clinicii de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi (I.R.O.) , profesor la Disciplina de Oncologie-Radioterapie, U.M.F. ”Grigore T. Popa” Iaşi.
Specializat la Institutul Oncologic ”Al. Trestioreanu” Bucureşti şi, ulterior cu stagii de pregătire în Franţa, Centrul ”Leon Berard” Lyon Franţa, Perugia, Italia şi alte centre. Şi-a susţinut teza de doctorat în domeniul chimioterapiei citotoxice în cancerele bronho-pulmonare non–microcelulare, autor a numeroase articole şi mai multe cărţi de oncologie dintre care trei tratate de oncologie generală şi specială. Este specializat în tratamentele sistemice actuale ale cancerelor: mamare, bronho-pulmonare, colo-rectale, genitale feminine, masculin, sarcoame şi altele. Predă cursuri la studenţii la medicină U.M.F. ”Grigore T. Popa” Iaşi şi este responsabil de pregătirea medicilor rezidenţi în specialitatea de Oncologie Medicală la I.R.O. Iaşi. Este investigator principal în numeroase studii clinice internaţionale privind cancerele: mamare, bronho-pulmonare, heatocarcinom, colo-rectale, şi cercetare a mai multe medicaţii oncologice simptomatice. Participant la numeroase manifestării oncologice regionale, naţionale şi internaţionale este organizatorul ”Şcolii de Vară” I.R.O. (ediţiile 2014, 2015, 2016, 2017 şi 2018) şi preşedintele manifestării naţionale ”Conferinţele Institutului Regional de Oncologie Iaşi” (CONFER) ediţiile 2012-2018, membru a mai multe societăţi de cancer naţionale şi internaţionale precum: ESMO, ASCO, IASCL şi altele.